引言

• 药代动力学和药效学（PK/PD）参数对选择抗菌治疗的重要性
• 治疗药物监测（TDM）的定义及作用
• 儿科患者进行抗菌TDM的必要性及考虑因素
• 共识文件的目的及制定过程
• 抗菌治疗选择
  • 需考虑PK/PD参数、对微生物活性与敏感性、感染部位渗透扩散及患者临床状况
• PK/PD指数作用
  • 优化临床与微生物疗效、减少耐药选择压力、指导给药方案
• 治疗药物监测（TDM）
  • 基于血药浓度与治疗或毒性反应定量关系调整剂量
• 儿科TDM重要性
  • 生理变化致个体差异大，疾病、药物相互作用等影响PK
• TDM标准
  • 治疗窗窄、PK个体差异大、血药浓度与毒性/疗效有关
• 指南制定目的
  • 为儿科常见监测药物提供循证建议，建立一致方法学
• 指南制定方法
  • 两学会成立工作组，PubMed搜索文献，手动检索参考文献，讨论达成共识
• 指南未涉及内容
  • 初始给药指南（另见其他共识文件）

儿科患者抗生素和抗真菌药代动力学的年龄相关生理变化

• 吸收
  • 胃腔内pH值：新生儿弱酸和弱碱的Cmax升高
  • 胃排空时间：新生儿和6 - 8个月以下婴儿脂溶性药物Tmax升高
  • 肠道转运：新生儿脂溶性药物Tmax升高
  • 胆汁和胰腺功能：新生儿脂溶性药物Cmax和AUC0 - 24h升高
• 分布
  • 身体成分：新生儿和婴儿亲水性药物Vd升高，新生儿和婴儿脂溶性药物Vd变化不同；新生儿亲脂性药物Vd降低，婴儿升高
  • 血浆蛋白结合：新生儿和婴儿高蛋白结合率药物的游离分数和Vd升高
• 代谢
  • 肝酶活性：新生儿药物代谢酶活性降低，药物半衰期延长
  • 肝清除率：新生儿药物肝清除率降低，半衰期延长
• 清除
  • 肾小球滤过率（GFR）：新生儿GFR降低，儿童GFR升高，影响药物半衰期
  • 肾小管分泌和重吸收：新生儿肾小管分泌降低，药物半衰期延长

推荐建议

TDM基本原理和适应症

• 抗生素
  • 氨基糖苷类：高个体间PK变异性、窄治疗窗、严重不良反应，适用于多种情况的儿科或新生儿患者
  • 糖肽类
    • 万古霉素：高个体间PK变异性、需优化疗效和预防毒性、预防细菌耐药，适用于多种情况的儿科患者
    • 替考拉宁：高个体间PK变异性、需优化疗效和预防毒性、有血浆浓度不足风险，适用于特定临床情况
  • 利奈唑胺：高个体间PK变异性、疗效和毒性与Cmin和AUC0 - 24h相关、有浓度不足风险、严重不良反应，适用于特定情况的儿科患者
  • β - 内酰胺类：高个体间PK变异性、疗效与游离药物浓度高于MIC的时间百分比相关、有浓度不足风险、毒性与血浆浓度升高有关、严重不良反应，适用于特定情况的儿科患者
• 抗真菌药
  • 三唑类：高个体内和个体间PK变异性、疗效和毒性与血浆浓度相关、有药物相互作用、严重不良反应，不同药物适用于不同情况的儿科患者

TDM的测定、解释和剂量调整

• 抗生素
  • 氨基糖苷类
    • 阿米卡星：给药后8 - 12h测定Cmin和Cmax，目标PK/PD指数为Cmax/MIC 8 - 10mg/L、Cmax 24 - 35mg/L、Cmin < 4mg/L，根据情况调整剂量
    • 庆大霉素/妥布霉素：给药后8 - 12h测定Cmin和Cmax，目标PK/PD指数为Cmax/MIC 8 - 10mg/L、Cmin < 1mg/L，根据情况调整剂量
  • 糖肽类
    • 万古霉素：测定Cmin ± Cmax以估算AUC0 - 24h，目标PK/PD指数为AUC0 - 24h/MIC 400 - 600、Cmin 10 - 15mg/L，根据情况调整剂量
  • β - 内酰胺类
    • 头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林 - 他唑巴坦、美罗培南：测定Cmin或Css，目标PK/PD指数为fT > MIC，根据情况调整剂量
• 抗真菌药
  • 三唑类
    • 伊曲康唑：测定Cmin，预防时Cmin > 0.5mg/L，治疗时Cmin 1 - 2mg/L，根据情况调整剂量
    • 泊沙康唑：测定Cmin，预防时Cmin 0.7 - 2.5mg/L，治疗时Cmin 1 - 2.5mg/L，根据情况调整剂量
    • 伏立康唑：测定Cmin，治疗和预防时Cmin 1 - 5mg/L，根据情况调整剂量
    • 艾沙康唑：测定Cmin，预防和治疗时Cmin > 2.5 - 5.0mg/L，根据临床标准调整剂量

一般考虑

血样采集

• 理想情况下通过静脉穿刺采集，避免使用同一血管导管给药和采血，也可采用其他方法
• 有多种采样方法正在研究中
• 理想情况不通过给药导管采血，优先静脉穿刺，也有替代方法，新采样技术在研究中

药效学参数（MIC）

• 理想情况下使用感染微生物的既定MIC值估算PK/PD指数
• 若无法获得MIC值，可采用ECOFF或EUCAST，或等待微生物培养结果，也可考虑当地流行病学使用最常见的MIC值
• 推荐使用经儿科和/或新生儿群体验证的群体PK模型估算个体PK参数和调整剂量，调整剂量后需重新检查血浆浓度
• 理想用感染微生物的MIC值，不可用时可采用ECOFF或EUCAST等，推荐用群体PK模型，调整剂量时复查血药浓度

药物监测推荐

• 监测基本原理与适应证（表2）
• 解读与剂量调整（表3）
  • 结合临床背景、患者特征和微生物情况调整

各类药物特点

氨基糖苷类

• 消除途径：肾排泄
• 药代动力学差异：新生儿个体差异大，受体重、胎龄、出生后年龄影响
• 药效学特点：浓度依赖性杀菌，有适度/持久抗生素后效应
• 疗效与毒性指标：$(C_{\max })/MIC=8 - 10$ 时疗效增加，$C_{\min }$与毒性有关
• 采血方案：儿科和新生儿通常8 - 12h单采血样估算浓度
• 药代动力学：极性高，跨膜能力差，酸性等环境活性受损，肾排泄，新生儿Vd和肾清除变化大
• 监测指标：Cmax/MIC 8 - 10mg/L，Cmin < 4mg/L防毒性
• 剂量调整：用群体PK模型，可用成人诺谟图，Cmin低于MIC超12h考虑缩短给药间隔

糖肽类

• 药物特性：水溶性，口服生物利用度低，需静脉给药
• 分布与消除：万古霉素组织分布好，蛋白结合率低/中，主要肾消除；替考拉宁蛋白结合率高
• 影响因素：共病、伴随用药、体重、胎龄、出生后年龄等影响分布、消除和毒性
• 药效学特点：时间和浓度依赖性杀菌
• 疗效指标：AUCo - 24h/MIC比值，MRSA为400 - 600mg·h/L
• 监测建议：新美国指南推荐万古霉素用AUCo - 24h/MIC监测；替考拉宁监测$C_{\min}$
• 药代动力学：水溶性，口服生物利用度低，肾排泄，新生儿血药浓度变异大
• 监测指标：AUCo - 24h/MIC 400 - 600，无法估计时用Cmin 10 - 15mg/L
• 剂量调整：用群体PK模型，Cmin低增加剂量，高则减少剂量或延长间隔

利奈唑胺

• 药物特性：亲脂性，口服生物利用度100%，组织分布好
• 代谢与排泄：60%肝脏非酶氧化代谢，80%肾排泄
• 影响因素：体重和AST值影响清除率
• 药效学特点：对不同菌有抑菌或杀菌作用，时间和浓度依赖性
• 疗效指标：AUCo - 24h/MIC为80 - 120或$\mathrm {fT}{>MIC}$为80% - 100%，常规用$C{\min}$
• 剂量调整：MIC > 1mg/L时需增加剂量
• 药代动力学：亲脂性，口服生物利用度100%，肝代谢，肾排泄，体重和AST影响清除率
• 监测指标：AUCo - 24h/MIC 80 - 120或fT > MIC 80% - 100%，常用Cmin
• 剂量调整：微生物MIC > 1mg/L时增加剂量

β - 内酰胺类

• 药物特性：主要为亲水性，蛋白结合率差异大，主要肾排泄
• 影响因素：全身炎症反应综合征、液体治疗、血管活性药物影响Vd
• 药效学特点：时间依赖性杀菌
• 疗效指标：$\mathrm {fT}_{>MIC}$，稳态游离浓度最佳值有争议
• 监测建议：儿科证据有限，特定情况推荐监测
• 药代动力学：亲水性，蛋白结合率差异大，肾排泄，Vd受多种因素影响
• 监测指标：fT > MIc，推荐fCmin/fCss > 4 - 5倍MIC
• 剂量调整：用群体PK模型，线性PK时按比例调整

抗真菌药

• 监测情况：不同抗真菌药监测推荐和证据水平不同
• 关注药物：三唑类证据强，广泛用于免疫功能低下儿科患者；氟胞嘧啶虽少用但需监测

三唑类

• 药物特性：亲脂性，口服生物利用度一般良好，食物影响吸收
• 分布与消除：全身分布广，氟康唑主要肾消除，其他经肝代谢
• 影响因素：年龄、伴随用药、CYP450基因多态性影响消除
• 药代动力学特点：部分药物有非线性PK，需负荷剂量
• 药物相互作用：抑制CYP450酶
• 药效学特点：对念珠菌有浓度和时间依赖性抑菌，对曲霉菌有时间依赖性杀菌
• 监测指标：$C_{\min}$，最佳值因药物和用途而异
• 药代动力学：亲脂性，口服生物利用度好，食物影响吸收，肝代谢，多因素影响清除，有非线性PK和药物相互作用
• 监测指标：Cmin，不同药物和用途有不同目标值
• 剂量调整：用群体PK模型，Cmin不达标或过高时相应调整

基于TDM结果的剂量调整

• 抗生素
  • 氨基糖苷类
    • 药代动力学：极性高，跨膜能力差，酸性等环境活性受损，肾排泄，新生儿Vd和肾清除变化大
    • 监测指标：Cmax/MIC 8 - 10mg/L，Cmin < 4mg/L防毒性
    • 剂量调整：用群体PK模型，可用成人诺谟图，Cmin低于MIC超12h考虑缩短给药间隔
  • 糖肽类
    • 药代动力学：水溶性，口服生物利用度低，肾排泄，新生儿血药浓度变异大
    • 监测指标：AUCo - 24h/MIC 400 - 600，无法估计时用Cmin 10 - 15mg/L
    • 剂量调整：用群体PK模型，Cmin低增加剂量，高则减少剂量或延长间隔
  • 利奈唑胺
    • 药代动力学：亲脂性，口服生物利用度100%，肝代谢，肾排泄，体重和AST影响清除率
    • 监测指标：AUCo - 24h/MIC 80 - 120或fT > MIC 80% - 100%，常用Cmin
    • 剂量调整：微生物MIC > 1mg/L时增加剂量
  • β - 内酰胺类
    • 药代动力学：亲水性，蛋白结合率差异大，肾排泄，Vd受多种因素影响
    • 监测指标：fT > MIc，推荐fCmin/fCss > 4 - 5倍MIC
    • 剂量调整：用群体PK模型，线性PK时按比例调整
• 抗真菌药
  • 三唑类
    • 药代动力学：亲脂性，口服生物利用度好，食物影响吸收，肝代谢，多因素影响清除，有非线性PK和药物相互作用
    • 监测指标：Cmin，不同药物和用途有不同目标值
    • 剂量调整：用群体PK模型，Cmin不达标或过高时相应调整

结论

• PK/PD参数重要性：是儿科抗菌药物选择、使用和剂量调整的基础
• TDM作用：有助于临床决策，提高疗效、减少不良反应、防止耐药
• 证据差异：不同药物TDM证据不同，部分仅推荐特定患者
• 标准化挑战：医院间分析技术和实施解读差异大
• 指南目的：提供标准化方案，考虑患者和药物特点
• 剂量调整原则：多学科团队共识，考虑微生物、患者个体和临床情况
• TDM对儿科抗菌药物治疗决策有用，不同药物TDM证据强度不同
• 需建立工作方法和剂量调整建议，实施临床PK单元
• 剂量调整需多学科团队达成共识

医学团队信息

团队成员

• Azucena Aldaz Pastor（Clínica Universitaria, Navarra）
• M. Dolores Aumente Rubio（Hospital Reina Sofía, Córdoba）
• M. Dolores Bellés Medall（Hospital General Universitario, Castellón）
• Remedios Marqués Miñana（Hospital La Fe, Valencia）
• Patricio Mas Serrano（Hospital General Universitario, Alicante）
• Jose Germán Sánchez Hernández（Complejo Asistencial Universitario, Salamanca）
• Javier Milara Paya（Hospital General, Valencia）
• Dolors Soy Muner（Hospital Clinic, Barcelona）
• Concha Álvarez del Vayo（Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla）
• María Teresa Bosch Peligero（Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona）
• Maria José Cabañas Poy（Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona）
• Raquel Escrig（Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia）
• Cecilia M Fernández - Llamazares（Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid）
• Carmen Gallego Fernández（Hospital Materno Infantil HUR, Málaga）
• Ana García Robles（Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia）
• Yolanda Hernández Gago（Complejo Hospitalario Universitario Insular, Gran Canaria）
• Cristina Martínez Roca（Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, A Coruña）
• Miquel Villaronga Flaqué（Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona）
• Marta Miarons Font（Consorci Hospitalari de Vic, Barcelona）
• Beatriz Garrido Corro（Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia）

SEFH 儿科药学工作组

• 协调员：M. Teresa Pozas del Río（Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid）
• 秘书：Belén Rodríguez Marrodán（Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid）

SEIP 细菌感染工作组

• 协调员：Leticia Martínez Campos（Hospital Universitario Torrecárdenas, Almería）
• 秘书：Jesús Saavedra Lozano（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
• 团队成员
  • David Aguilera Alonso（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
  • Cristina Calvo Rey（Hospital la Paz, Madrid）
  • Jaime Carrasco Colom（Hospital Universitario Son Espases, Mallorca）
  • Elena Colino Gil（Hospital de las Palmas, Gran Canaria）
  • David López Martín（Hospital Costa del Sol, Marbella）
  • Ana Isabel Menasalvas Ruiz（Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia）
  • Esmeralda Núñez Cuadros（Hospital Carlos Haya, Málaga）
  • Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria（Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona）

SEIP 侵袭性真菌感染工作组

• 协调员：Peter Olbrich（Hospital Virgen del Rocío, Sevilla）
• 秘书：Begoña Carazo Gallego（Hospital Carlos Haya, Málaga）
• 团队成员
  • Laura Ferreras Antolín（St. George's Hospital, London）
  • Carlos Daniel Grasa Lozano（Hospital La Paz, Madrid）
  • Natalia Mendoza Palomar（Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona）
  • Marisa Navarro Gómez（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
  • Olaf Neth（Hospital Virgen del Rocío, Sevilla）
  • José Tomás Ramos Amador（Hospital Clínico San Carlos, Madrid）
  • Elena Rincón López（Hospital Gregorio Marañon, Madrid）
  • Sílvia Simó Nebot（Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona）
  • Pere Soler Palacín（Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona）

SEIP 抗菌药物优化计划工作组（PROA）

• 协调员：Fernando Baquero Artigao（JD SEIP, Hospital La Paz, Madrid）
• 秘书：Leticia Martínez Campos（JD SEIP - GT IA SEIP, H. Torrecárdenas, Almería）
• 团队成员
  • Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria（GT - IB SEIP, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona）
  • José Tomás Ramos Amador（GT - IF - SEIP, Hospital Clínico San Carlos, Madrid）
  • Cristian Launes Montaña（GT - IR - SEIP, Hospital Sant Joan de Deu, Barcelona）
  • Maria Carmen Suarez Arrabal（GT lyF - SEIP, C.S. Sardiero, Santander）
  • Luis Escosa García（GT IRAS, Hospital La Paz, Madrid）
  • Susana Melendo Pérez（Hospital Vall d'Hebron, Barcelona）
  • David Aguilera Alonso（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
  • Walter Goycoechea Valdivia（Hospital Virgen del Rocío, Sevilla）
  • Eneritz Velasco Arnaiz（Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona）
  • Cristina Epalza Ibarrondo（Hospital 12 de Octubre, Madrid）
  • Marta García Ascaso（Hospital Niño Jesús, Madrid）

SEIP 医疗相关感染工作组

• 协调员：Luis Escosa（Hospital la Paz, Madrid）
• 团队成员
  • Walter Alfredo Goycochea Valdivia（Hospital Virgen del Rocío, Sevilla）
  • Ana Isabel Menasalvas Ruiz（Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia）
  • Olaf Neth（Hospital Virgen del Rocío, Sevilla）
  • Anabel Piqueras（Hospital la Fe, Valencia）
  • María del Mar Santos Sebastián（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
  • Eneritz Velasco（Hospital Sant Joan de Deu, Barcelona）
  • David Aguilera Alonso（Hospital Gregorio Marañón, Madrid）
  • Laura Martín（Hospital Regional de Málaga）
  • Daniel Blázquez Gamero（Hospital 12 de Octubre, Madrid）

利益冲突声明

• 作者声明无利益冲突